Při aktivaci makrofágů, klíčových imunitních buněk učinných v boji proti infekcím, dochází ke komplexním změnám v jejich buněčném metabolismu. Tyto změny mimo jiné vedou k tvorbě metabolitu zvaného itakonát, který se jinak v klidových buňkách nevyskytuje. Bylo ukázáno, že itakonát může mít antibakteriální účinky, čehož by makrofágy mohly využít v případě bakteriálních infekcí. Vědci z Washington University v Saint Louis, USA, však překvapivě identifikovali, že itakonát vykazuje spíše protizánětlivé učinky a může se uplatnit v léčbě autoimunitních onemocnění.
V práci publikované v časopise Nature Monika Bambousková během svého postdoktorálního pobytu na Washigton University v Saint Louis popsala, že itakonát v buňkách působí chemicky jako tzv. elektrofil a je tedy schopen přímo se vázat na některé části biomolekul přítomných v buňkách. Při studiu dimethyl itakonátu, reaktivnějšího derivátu itakonátu, se tak podařilo objasnit jeho silné protizánětlivé účinky. Dimethyl itakonát přímo blokuje produkci klíčového transkripčního faktoru IκBζ, který je nezbytný pro správný průběh imunitní reakce zprostředkované makrofágy. Byl tak objeven nový způsob selektivního zásahu do aktivace těchto imunitních buněk. Důležitost tohoto objevu však spočívá i v tom, že IκBζ je nejen klíčovým faktorem v aktivaci makrofágů, ale uplatňuje se i jako regulátor zánětlivé dráhy řízené interleukinem-17 (IL-17). Právě tato dráha je zesílená v mnohých autoimunitních onemocněních, jako například v lupénce, roztroušené skleróze a dalších. Nové poznatky získané při studiu dimethyl itakonátu tak nabídly účinný nástroj zásahu nejen do aktivace makrofágů, ale také do imunitní odpovědi řízené IL-17. Při lupénce hraje IκBζ důležitou roli v komunikaci imunitních a kožních buněk, tzv. keratinocytů. Dimethyl itakonát účinně blokoval produkci IκBζ jak v myších, tak i v lidských keratinocytech aktivovaných IL-17. Tyto a další výsledky tak daly podnět k testování dimethyl itakonátu na myším modelu lupénky, kde tato látka zcela zabránila vzniku patologických příznaků lupénky na kůži testovaných myší.
Tyto výsledky, získané při studiu derivátu přirozeného metabolitu imunitních buněk, byly potvrzeny na lidských buňkách a získané poznatky byly využity k navržení nových léčebných postupů pro léčbu autoimunitních nemocí.
Na závěr je třeba zmínit, že látka chemicky podobná dimethyl itakonátu, dimethyl fumarát, se již delší dobu úspěšně využívá při léčbě lupénky i roztroušené sklerózy. Detailní mechanismus jejího lečebného účinku je však stále předmětem studia. V publikované práci vědci rovněž potvrdili, že i dimethyl fumarát vykazuje schopnost selektivně blokovat IκBζ. Získané výsledky tedy přispěly k pochopení obecného imunoregulačního působení skupiny klinicky důležitých látek s vlastnostmi podobnými itakonátu. Jako zajímavost do této skupiny patří rovněž přírodní látky izolované např. z brokolice, které jsou známé svými protizánětlivými učinky.
Monika Bambousková (WUSTL)
Bambouskova M, Gorvel L, Lampropoulou V, Sergushichev A, Loginicheva E, Johnson K, Korenfeld D, Mathyer ME, Kim H, Huang LH, Duncan D, Bregman H, Keskin A, Santeford A, Apte RS, Sehgal R, Johnson B, Amarasinghe GK, Soares MP, Satoh T, Akira S, Hai T, de Guzman Strong C, Auclair K, Roddy TP, Biller SA, Jovanovic M, Klechevsky E, Stewart KM, Randolph GJ, Artyomov MN. Electrophilic properties of itaconate and derivatives regulate the IκBζ-ATF3 inflammatory axis. Nature. 2018 Apr;556(7702):501-504.
Souhrny: tisková zpráva
Dempsey LA. Immunoregulatory itaconate. Nat Immunol 2018 Jun;19(6):511.
Bordon Y. Itaconate charges down inflammation. Nat Rev Immunol 2018 Jun;18(6):360-361.